超滤膜分离技术在中药制剂生产中的应用进展

超滤膜分离技术是一种以压力为推动力、类似分子筛作用的分离技术，具有生产周期短、耗能低、无相变、操作简单、滤膜可以反复使用的特点，主要应用于工业废水处理、食品工业、高纯水生产、生物制品(如酶、血清蛋白、激素等)提取纯化等领域。自上世纪90年代至今，超滤膜分离技术的、环保、节能等特点克服了中药有效成分传统提取分离方法注重复方单组分操作、高温高热、提取分离效率低、有效成分被破坏、溶剂残留、操作工序复杂、生产成本高等一系列缺点，在中药制剂生产中的应用越来越广泛。然而，由于中药有效成分复杂，其治病作用机理尚不明确，导致超滤膜分离技术存在分离机理不明确的问题，限制了应用空间。因此，本文围绕超滤膜分离技术分离原理、在中药制剂生产中的研究现况和应用实例、存在的问题、前景展望等方面进行了简要综述。
1分离原理
超滤可截留分子的相对分子量(5～500nm)介于纳滤与微滤之间，超滤过程中重要组件滤膜一般由极薄的致密层和结构较疏松的支撑层组成，前者孔径约为2～15nm，后者空隙＞15nm，其结构以压力为推动力，利用筛分原理，按照相对分子量大小将溶液中的溶质进行分离。在压力的驱动下，料液中的溶剂及直径远小于膜孔径的溶质透过膜形成超滤液(透过液)，而直径大于或与膜孔径相似的溶质被截留在膜的表面或者返回料液中形成浓缩液(截留液)，在此过程中特别注意料液中与膜孔径相当的溶质，其极易在膜表面形成浓差极化现象，进而影响中药提取液的分离、纯化、浓缩效果。
2工艺参数
2.1操作参数当料液为小分子溶液时，工作压力与膜通量呈正相关关系;为大分子溶液时，操作压力存在临界压力值。当达到临界压力时，通量将随工作压力增大而呈现先上升后趋于平缓的平台曲线;工作压力低于临界压力时，虽可减少膜面污染，增加膜的寿命，但影响过滤效率;工作压力高于临界压力时，易在膜面形成浓差极化现象，导致膜污染，同时会影响甚至改变膜的通透性能，增加能耗。
料液流速是指料液在超滤膜表面流动的线速度，与料液湍动程度及沿膜面剪切力呈正相关，适当增加料液流速可有效降低滤饼层厚度，在很大程度上可减小膜面浓差极化和沉积-凝胶层阻力，从而保证膜通量和分离效果。当料液处于层流状态时，其传质系数大大低于湍流状，但不稳定湍流状态则会提高过滤效果。
在液体动力学参数中，温度与黏度呈反比关系，同时黏度与扩散系数和传质系数也呈反比关系，简而言之，随着料液温度升高其黏度降低，而料液扩散系数、传质系数和膜通量则相应增大。研究表明，温度升高会加剧蛋白质变性程度、淀粉和鞣质交联程度，形成更大的胶团分子沉积或被粘附于膜表面，堵塞膜孔，加重膜污染程度;同时随着温度升高，蛋白质与其他被分离物质之间形成分子量更大的络合物，从而影响被分离纯化物质的纯度和分离纯化效果。
2.2物料性质在超滤过程中，料液浓度直接影响溶质沉降速率和膜面吸附量，进而影响膜通量与截留率，浓度对膜面吸附量的影响亦存在临界值，两者关系与工作压力与膜通量的关系相似。研究表明，料液浓度与膜通量呈负相关关系，其机理为:(1)随着截留液质量分数上升，浓差极化比值下降;(2)随着浓度升高，膜孔受堵塞或被污染的机率增大。因此，料液浓度的选择成为节约操作时间和延长膜寿命的重要因素。
在分离过程中，溶剂之所以比大分子溶质容易通过膜，主要是因为溶剂不会与膜表面的电荷发生相互作用而被吸附(基本吸附)，也不会保留在孔内而发生堵塞，更不会因其分子量而被截留在过滤膜的表面上。其中基本吸附主要是由于膜表面的电性及溶质所带的电荷相互作用发生的，这主要基于有些膜材料自身带有可解离基团或极性基团的特性，这些基团与溶液接触后，在溶剂化作用或解离作用下使膜表面荷电，进而与溶液中的荷电溶质产生相互作用;相同电荷排斥，膜表面不易被污染;不同电荷吸引膜表面易吸附溶质而被污染。另外，料液pH值能影响膜表面的电性及溶质所带的电荷，从而起到改善蛋白质及酸碱性等带电物质的超滤效果。
预处理是指过滤前采用物理方法(采用过滤和絮凝方法除去原料液中较大的悬浮粒子或胶状物质)或化学方法(加入适宜的物质，以改变料液或溶质理化性质、除去容易污染膜的物质等)以提高料液超滤效果、减轻膜污染的一种前处理方法，应根据中药提取液不同的性质选择与之相应的物理或化学方法对其进行预处理。研究了减压抽滤、活性炭脱色、低速离心、高速离心、壳聚糖絮凝等预处理方法对活血通络水提液在超滤过程中膜通量变化、有效成分保留率和膜污染的影响，发现它们对超滤过程均有不同程度的影响，以壳聚糖絮凝法效果理想。
2.3超滤膜性质截留相对分子质量(MWCO)是指膜对某标准物截留率为90%时所对应的相对分子质量，也是超滤膜孔径和膜分离特性的主要表征，目前虽然没有标准的测试方法，但仍是超滤过程中*的工艺参数。在实际应用中，MWCO的选择与超滤目的有直接关系，如用于浓缩时，MWCO应取浓缩目标物质分子量的1/3～1/2;用于溶质组分之间分级时，则要求两组分之间相对分子质量至少相差10倍;如只求高通量，膜孔径一般要比溶质中的小粒子小5～10倍。
膜材质分为有机膜材料和无机膜材料，主要选择前者，包括聚砜、聚醚砜、磺化聚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、纤维素、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚酯肪酰胺、聚醚醚酮等。相同孔径超滤膜对溶质的截留率因其材质不同而有所差异，直观的原因可能是不同材质膜的污染程度不一样，而本质原因则是膜自身的性质，如膜结构、极性、荷电性等与溶质相互作用所致。选用酸纤维素膜(CA)及聚砜膜(PS)对10种常用中药进行超滤，发现醋酸纤维素膜及聚砜膜对挥发油的影响较大，而对有机酸类、环烯醚萜等影响不明显;聚砜膜对生物碱的影响明显，而醋酸纤维素膜对其影响很小。
3在中药制剂生产中的应用
3.1理论依据中药化学成分的复杂性导致了其相对分子质量的差异性，表1列出了部分中药主要成分的相对分子质量范围，由表可知苷类、黄酮、萜类、有机酸、生物碱等成分的相对分子质量一般都在1000以下，而淀粉、纤维素等相对分子质量较大的成分则被认为是无效或药用性较差的成分。由此可见，超滤膜分离技术非常适合分离中药有效成分与药用性较差、甚至无效的成分。

表1 部分中药主要成分的相对分子质量
目前，超滤膜分离技术在中药现代化中的应用主要包括三个方面:(1)分离纯化富集药效成分，除去非药效成分;(2)注射液、口服液等制剂的生产;(3)回收生产过程中的有机溶剂，实行循环经济。
3.2提取工艺超滤膜分离技术与传统化学分离方法比较，不但能除去和富集中药提取液中的大分子物质，还能浓缩中药有效部位，精制小分子中药制剂，加上其分离效率高、操作简便、成本低、经济效益好等优点，特别是现在无机膜材料的应用更增加了其适用性，正受到越来越多的关注。
分级沉淀、凝胶色谱等为多糖传统的分离方法，超滤膜分离技术与其比较具有操作简便、成本低廉、无相变等优势。采用该技术对脉络宁注射液废弃物中的多糖进行多级分离，筛选对免疫活性的混合多糖组分(MFP)，发现MFP4、MFP5免疫活性较优，而且具有过程简便易行、成本低廉等特点，在循环经济利用中有着*优势。
黄芩中黄芩苷的传统提取工艺是先水煮提取，然后利用其碱溶酸沉的特性进行提取纯化，但由于工艺复杂，该成分损失严重，产率仅为4%左右。研究了超滤法提取黄芩苷的工艺，以及不同预处理方法对黄芩苷产率的影响，终确定采用离心法，选择孔径6×103～2×104的超滤膜，在pH1.5(酸化时)、pH7.0(碱溶时)、温度40～60℃条件下的产率可达6.93%～7.68%，比传统工艺高出近一倍，黄芩苷含有量高达90%以上。建立以三七皂苷Ｒ1及人参皂苷Ｒb1、Ｒg1、Ｒd累积截留率为指标，采用方程计算膜孔径的快速评价方法，有望提升膜分离技术在制药行业中的推广与应用。
比较超滤法和乙酸乙酯萃取法提取富集川芎等4种药材的挥发油，在工艺为0.15MPa、60℃、0r/min的条件下，超滤法通量可以达到232.94L/(m2·h)，化学需氧量(COD)截留率为62.28%，较萃取法的30%有较大提高，表明超滤法在萃取富集中药挥发油方面较常规方法有明显的优势。比较超滤法和醇沉法提取金银花中绿原酸的效果，发现超滤体积为1.5倍时，绿原酸回收率(99%)为70%醇沉法(67.82%)的1.5倍。
3.3中药注射剂制备超滤膜分离技术应用于中药注射剂时，可达到除杂、除菌、除热原、保留有效成分、提高澄明度等效果。具体见表2。

表2 超滤法在中药注射液制备中的应用

3.4中药口服液制备超滤膜分离技术应用于中药口服液制备时，可解决传统生产方法(水提醇沉法)工序繁琐、能耗高、产品黏度大、稳定性差、易沉淀等缺陷。具体见表3。

表3 超滤法在中药口服液制备中的应用
3.5其他中药制剂制备，将超滤膜分离技术应用于颗粒剂和胶囊剂固体制剂的精制纯化工艺中，发现与传统醇沉、离心纯化工艺相比，具有除杂质效率、有效成分保留率、药物稳定性高，药物剂量少，耗能和成本低，无潜在生产危险等优点。研究了超滤膜分离技术制备中华鹿龟神酒的工艺，并与水煮提法和纯浸提法进行比较，发现在膜截留分子量1×104～2×104、压力0.15MPa、物料质量浓度0.14g/mL条件下，药酒的色泽、澄明度、有效成分含有量、口感、稳定性均好于另外两种方法。对超滤法制备雾化液进行了研究，发现其工艺流程较水醇法大大缩短，能节省乙醇，而且样品澄明度较好，成品质量有所提高。
4存在的问题及防治措施
4.1浓差极化在超滤过程中，料液中的溶剂在压力驱动下透过膜，溶质则被截留在膜的表面(高压侧)，其富集浓缩作用导致在临近膜表面区域的浓度越来越高，在浓度梯度作用下，溶质由膜表面向料液中扩散，进而形成边界层，当溶质向料液中扩散的速度与料液中溶质向边界层中扩散的速度相等时，将在膜表面附近形成一个稳定的浓度梯度区(浓差极化边界层)，这称为浓差极化现象。当浓差极化达到一定程度时，膜表面附近的微粒、溶质和溶剂形成一层近乎固体的凝胶层，可使膜通量大大降低，同时也可改变膜的分离性能，使部分粒径小于膜孔的微粒和溶质也被截留。由于浓差极化具有可逆性，故可通过降低料液浓度、提高料液流速、合理设计流路结构等方法来降低其影响。
4.2膜污染膜污染是指料液中不溶性微粒、可溶性大分子及小分子成分在超滤膜表面或孔内的吸附和沉淀，引起膜孔堵塞或变小，导致膜分离性能和通过性能下降，此过程为一种不可逆的污染，其程度与膜材质及性能、膜过程操作压力、待分离体系组分、理化性质等因素有关。目前，防治膜污染主要从预处理原料液、清除膜污染物方面进行考虑，在超滤过程中需综合调节上述各影响因素以避免膜污染，并对膜进行清洗和再生。
4.3防治措施浓差极化和膜污染都能引起膜性能改变，虽然两者概念不同，但又有密切的内在联系，当可逆的浓差极化现象达到一定程度时，可转变为不可逆的膜污染，导致膜性能降低甚至报废，从而影响过滤效果。因此，在探讨其形成的机制的基础上，应采取相应措施优化超滤膜分离技术在中药制剂生产中的应用，开发适用于相关生产的膜设备和膜材料，是解决上述问题的关键。
5结语
相比传统物理、化学分离方法，超滤膜分离技术虽然存在诸多优势，但由于在其他中药制剂领域的理论研究不足，相应设备、膜材和组件开发不完善等因素，相关应用还十分有限。但随着对上述问题的深入研究，该技术在中药领域中的应用前景会越来越广阔。